Mikä on kystinen fibroosi ja mitä oireita sillä on? Syyt, diagnoosi

Kystinen fibroosi (CF) on perinnöllinen sairaus, joka vaikuttaa useisiin elimistön elimiin. Se on tunnistettavissa jo syntymähetkellä, mutta jotkin sairauden muodot voidaan diagnosoida vasta aikuisiässä.

Kystisen fibroosin vakavimpana osana pidetään keuhkojen ja maksan vaurioitumista. Tämä on viime kädessä syynä kystisen fibroosin sairastaneiden lyhentyneeseen elämään.

Hoito on monitahoista, ja se kohdistuu kaikkien elinjärjestelmien oireisiin. Konservatiivisen hoidon epäonnistumisen jälkeen päädytään elinsiirtoon. Elinsiirto on usein tarpeen nuorella iällä.

Kystinen fibroosi on sairaus, joka on tunnettu jo keskiajalta lähtien. Sen pääasiallinen oire on limaneritys. Tämän vuoksi sille annettiin vanhempi nimi - mukoviskidoosi.

Ensimmäisen lääketieteellisen kuvauksen taudista teki vuonna 1936 Sveitsissä työskennellyt lastenlääkäri tohtori Fanconi. Ajan myötä hänen rinnalleen liittyi muita lääkäreitä ja tutkijoita, jotka lisäsivät diagnoosiin tärkeitä havaintoja.

Yksi tärkeimmistä tautiin liittyvistä löydöistä oli sen geenin paikallistaminen, jonka mutaatio aiheuttaa kystisen fibroosin ja sen oireet.

Tämän löydön tekivät molekyylibiologit Robert Williamson ja L. C. Tsui, jotka paikansivat geenin vuonna 1985 ja eristivät sen ja sen tuotteen onnistuneesti vuonna 1989.

Kystisen fibroosin geeni sijaitsee kromosomissa 7. Sen tuote on kystisen fibroosin transmembraanisen johtokyvyn säätelijä (CFTR).

Kyseessä on kloridikanava, jota on ihmiskehon jokaisen solun kalvoissa. Se ohjaa kloridi-ioneja ulospäin tai sisäänpäin soluun. Mutaatiot tässä geenissä aiheuttavat kloridikanavan toimintahäiriön.

Yksi lapsista 2 500:sta syntyy CFTR-geenin mutaation saaneena. Tämä on yleisin perinnöllinen sairaus valkoihoisella rodulla. Aikaisemmin tautia pidettiin kuolemaan johtavana, koska lapset eivät useinkaan saavuttaneet murrosikää.

Nykyisten nykyaikaisten hoitojen ansiosta kystistä fibroosia pidetään "elämää lyhentävänä" sairautena.

Kystistä fibroosia sairastava henkilö voi elää 45-vuotiaaksi.

CFTR-mutaatiokantajuus on kuitenkin paljon yleisempää väestössä. Noin yksi 25:stä ihmisestä kantaa kloridikanavamutaatiota.

Paradoksaalista kyllä, keskiajalla näille ihmisille suotiin "immuniteetti" tappavaa koleraa (Vibrio cholerae -bakteerin aiheuttaja) vastaan.

Kolera aiheutti massiivisen ripulin, johon liittyi massiivinen suola- ja vesivuoto elimistöstä. Ihmiset kuolivat pääasiassa nestehukkaan ja sisäisen ympäristön häiriintymiseen.

Koleratoksiini ei kuitenkaan kyennyt sitoutumaan mutatoituneeseen CFTR-kanavaan, joten ihmiset, joilla oli tämä mutaatio, eivät sairastuneet ripuliin, johon liittyi kloridi- ja vesivuoto.

Kystisen fibroosin pääasiallinen syy on mutaatio CFTR-geenissä (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), joka sijaitsee kromosomin 7 pitkässä haarassa.

Käytännössä tämä tarkoittaa, että molemmat vanhemmat ovat mutaation kantajia, joita kutsutaan oireettomiksi heterotsygooteiksi (Aa).

Jos heidän lapsensa perii kummaltakin vanhemmalta resessiivisen alleelin (a), lapselle kehittyy sairaus (aa). Jos molemmat vanhemmat kantavat mutaatiogeenistä geeniä, mahdollisuus saada sairas lapsi on 25 %.

Tauti periytyy aina horisontaalisesti eli vanhemmalta jälkeläiselle kahdessa sukupolvessa. Molemmat sukupuolet voivat sairastua yhtä lailla. Sukusiitosavioliitoissa mutaation riski kasvaa.

Tällä hetkellä tunnetaan noin 1500 mutaatiota, jotka voivat vaurioittaa kystisen fibroosin geeniä ja lamauttaa kloridikanavan.

Geenin toimintahäiriö määritellään geenin täydelliseksi toimimattomuudeksi, kyvyttömyydeksi integroitua solukalvoon oikeaan paikkaan tai geenin riittämättömäksi tuotannoksi elimistössä.

Sen lisäksi, että kloridi-ionit siirtävät kloridi-ioneja soluun ja solusta ulos, kloridikanavalla on monia muita tehtäviä.

Se säätelee muita kalvokanavia muiden ionien liikuttamiseksi, happamoittaa solun organelleja (erityisesti Golgin laitteistoa, joka osallistuu aktiivisesti tärkeiden tuotteiden kuljettamiseen), säätelee proteiinien kuljettamista soluun ja ulos solusta ja vastaa solujen antibakteerisesta ja bakteereja tappavasta kyvystä muodostamalla typpioksideja.

Kloridikanavien toimintahäiriö aiheuttaa korkean kloridi- (Cl) ja natriumionien (Na) määrän hikoilussa. Kystistä fibroosia sairastavien lasten hiki on siksi suolaista (NaCl).

Natriumin imeytyminen on lisääntynyt muissa tärkeissä elinjärjestelmissä, kuten hengityselimissä, ruoansulatuskanavassa (erityisesti haimassa, sappirakossa, maksassa, suolistossa) ja lisääntymisjärjestelmässä.

Koska natrium imeytyy soluihin myös lisääntyneellä nopeudella veden kanssa, kaikki elinten tuottamat eritteet ovat kuivuneita.

Eritteiden kuivuminen johtaa paksuun ja viskoosiin limaan hengitysteissä, haimaentsyymien heikentyneeseen eritykseen, sappinesteen paksuuntumiseen, paksuun limaan suolistossa ja sukupuolielimissä sekä vähentyneeseen siittiöiden tuotantoon.

Golgin laitteiston heikentynyt happamoituminen (pH:n lasku) johtaa tärkeiden kemiallisten rikkiyhdisteiden tuotannon vähenemiseen, joiden tehtävänä on "ohentaa" limaa.

Golgin laitteiston toinen tärkeä tehtävä on sialotransferaasien toiminta, jonka häiriöt johtavat asialogylkosidien tuotantoon, jotka myöhemmin muodostavat reseptorin bakteereille, jotka kuuluvat pääasiassa Pseudomonas-lajiryhmään.

Nämä bakteerikannat ovat vastustuskykyisiä monille antibiooteille, ja niiden hoito on vaikeaa ja pitkäkestoista. Tämän patogeenin krooninen kolonisaatio on tyypillistä kystistä fibroosia sairastaville potilaille.

Kystinen fibroosi on sairaus, joka vaurioittaa useita elimiä. Kloridikanavien toimintahäiriö vaikuttaa kaikkiin elimiin ja johtaa niiden asteittaiseen häviämiseen.

Hengityselinten oireet

Hengitysteissä oleva paksuuntunut lima tukkii erityisesti keuhkoputken pienet osat. Myös pienten värekarvojen liikkuminen estyy. Värekarvat ovat ohuita limakalvon ulokkeita, jotka puhdistavat hengitysteitä aaltoilevalla liikkeellään.

Tämän seurauksena hengitysteiden limakalvon luonnollinen puolustus heikkenee. Lisäksi uloshengitysilma sisältää vähän typpeä, jolla on antimikrobinen vaikutus.

Nämä patologiset prosessit johtavat seuraaviin oireisiin:

• immuunivälitteinen krooninen hengitystietulehdus.
• bronkiektasia (keuhkoputkien laajentuma, johon liittyy tulehdus).
• kystien muodostuminen, joiden reunalla on kuitukudosta (jäykkää ja joustamatonta).
• nenän sivuonteloiden krooninen tulehdus - poskiontelotulehdus.
• nenän polyypit
• toistuvat infektiot resistenteillä Pseudomonas-, Streptococcus Aureus-, Haemophilus Influenzae- ja Burkholderia Cepacia -sukujen bakteereilla, jotka johtavat Cepacia-oireyhtymään (keuhkotulehdus, johon liittyy paiseiden muodostuminen ja sepsiksen ja elinten vajaatoiminnan kehittyminen).
• usein esiintyvät mykoosit - sienien aiheuttamat hengitystieinfektiot.
• hengitysvajaus (keuhkojen vajaatoiminta), joka johtaa ennenaikaiseen kuolemaan.
• jäykät sormet - johtuvat verisuoniyhteyksien avautumisesta pitkäaikaisen hypoksian aikana (kudosten riittämätön hapensaanti).

Ruoansulatuskanavan oireet

Suolistossa on paksuuntunutta limaa. Se haittaa suoliston säikeiden liikkumista ja heikentää suolen kulkua. Suoliston tukkeutuminen tapahtuu.

Tämä oire voi esiintyä jo kohdussa olevalla vauvalla. Mekoniumia (sikiön ulosteen kaltaista) kertyy suolistoon, eikä vauva pysty poistamaan ensimmäistä ulostetta syntymän jälkeen. Syntyy suolitukos, jota kutsutaan mekonium ileukseksi.

Aikuisiässä tätä kutsutaan distaaliseksi suolitukosoireyhtymäksi (DIOS). Se johtuu joko riittämättömästä nesteen saannista tai tahmean ruoan, kuten keitetyn maissin, syömisestä.

Haima on rauhanen, joka erittää nestemäistä haimamehua, joka sisältää ruoansulatusentsyymejä. Kun nämä mehut paksuuntuvat ja valuvat, rauhasen kanavat tukkeutuvat.

Haima ei kuitenkaan lakkaa tuottamasta näitä mehuja. Mehut kerääntyvät elimen sisälle ja muodostavat kystia. Kystat ovat kovan fibroottisen kudoksen ympäröimiä.

Kerääntyvän eritteen ja lukuisten kystien aiheuttama paine hajottaa haimakudosta, joka vähitellen menettää entsyymien tuotantotoimintansa.

Mehutäytteiset kystat puhkeavat, kun ne täyttyvät liikaa. Ruuansulatusentsyymit valuvat ympäröiviin elimiin, jotka sulattavat, tuhoavat ja "nakertavat" ympäröiviä vatsaelimiä.

Tilaan liittyy voimakasta kipua ylävatsassa, navan ympärillä ja vasemman rintakehän alapuolella. Tilaa kutsutaan haimatulehdukseksi.

Haimatulehdus uusiutuu episodisesti. Tulehtunut kudos paranee ja muodostaa fibroottisen arven. Haiman kystinen fibroosi kehittyy. Tämä tyypillinen oire voi olla ensimmäinen ja ainoa merkki kystisestä fibroosista.

Haiman toistuva tulehdus ja kuituarven muodostuminen vaurioittavat myös Langerhansin saarekkeita, jotka tuottavat insuliinia. Insuliinin vähentynyt eritys vereen johtaa diabetes mellituksen kehittymiseen.

Sappitiehyissä on paksuuntunutta sappea, jota on vaikea erittää. Syntyy sapen pysähtymistä ja sappikivien muodostumista. Krooninen tulehdus johtaa solujen nekroosiin (kuolemaan) ja fibroottisen kudoksen muodostumiseen. Tämä johtaa maksakirroosiin.

Ruoansulatuskanavan limakalvon heikentynyt puolustuskyky johtaa bakteerien, erityisesti klostridien, lisääntymiseen. Nämä bakteerit aiheuttavat ripulia, johon liittyy haimahäiriöitä ja runsaasti rasvaista ulostetta.

Yhteenveto GIT-oireista:

• suolitukos
• toistuva haimatulehdus
• diabetes
• sappikivien muodostuminen ja sappirakon tulehdus.
• maksakirroosi
• klostridiripuli
• peräsuolen prolapsi

CF-potilaiden aliravitsemus

Kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, joilla on hengitysvaikeuksia, kroonista yskää ja toistuvia infektioita, on lisääntyneet ravitsemustarpeet.

Huono suoliston kulku, ravintoaineiden imeytymisen vaikeutuminen suolen limakalvoja peittävän paksun liman vuoksi, haiman toimintahäiriö ja ruoansulatusentsyymien väheneminen, sappikivet ja sappinesteen heikentynyt erittyminen suolistoon aiheuttavat tärkeiden ravintoaineiden, erityisesti rasvojen, heikentynyttä ruoansulatusta ja imeytymistä.

Lisäksi yskittävän liman nieleminen, vatsakivut ja krooninen tulehdus elimistössä vähentävät ruokahalua. CF-potilaat kärsivät siksi ali- ja aliravitsemuksesta. He voivat kärsiä vakavasta vitamiinien puutteesta, erityisesti rasvaliukoisten vitamiinien eli A-, D-, E- ja K-vitamiinien puutteesta.

Lisääntymisjärjestelmän oireet

Sukupuolinen kypsyminen ja murrosiän alkaminen viivästyvät CF-tautia sairastavilla lapsilla. Tämä johtuu kroonisesta tulehduksesta ja aliravitsemuksesta. Tämä johtuu pääasiassa rasvojen puutteesta, jotka ovat välttämättömiä sukupuoliselle kypsymiselle ja sukupuolihormonien tuotannolle.

Suurin osa (98 %) kystistä fibroosia sairastavista miehistä on hedelmättömiä, mikä johtuu molempien munanjohtimien seinämien ahtautumisesta tai "yhteenliimautumisesta".

Munanjohtimet kuljettavat siittiöitä kiveksistä virtsaputkeen, josta ne poistuvat siemensyöksyn yhteydessä. Siittiöt eivät voi siirtyä kiveksistä siemensyöksyyn. Seksuaalitoiminta säilyy kuitenkin täysin.

Naisten hedelmättömyys on harvinaisempaa. 80 prosenttia naisista voi tulla raskaaksi ja jopa synnyttää terveen vastasyntyneen. Hedelmöityminen on kuitenkin vaikeampaa, koska kohdunkaulassa on paksua limaa, joka vaikeuttaa siittiöiden kulkua munasoluun.

Raskauteen itsessään liittyy myös riskejä, jotka pahentavat taudin kulkua ja lisäävät hapen ja ravintoaineiden tarvetta. Siksi raskaus on suunniteltava etukäteen, otettava huomioon potilaan terveydentila ja seurattava koko raskautta huolellisesti.

Jos raskauteen liittyy ongelmia, voidaan käyttää koeputkihedelmöitystä avustetun lisääntymisen keskuksissa.

Hikirauhaset ja kystinen fibroosi

Kystistä fibroosia sairastavat hikoilevat aivan kuten terveetkin ihmiset ja erittävät hikeä saman verran.

Suolojen heikentynyt imeytyminen tarkoittaa kuitenkin sitä, että NaCl ei imeydy takaisin hikikanavaan. Siksi nämä suolat erittyvät myöhemmin ihon pinnalle lisääntyneellä nopeudella.

Tätä "suolaisen ihon" piirrettä on aiemmin pidetty CF:n oireena. 1-2 prosentilla potilaista hikikanavan toiminta on kuitenkin normaalia.

Taudille tyypillisten oireiden lisäksi on olemassa useita testejä, joilla voidaan vahvistaa kystisen fibroosin diagnoosi.

Merkittävä edistysaskel diagnosoinnissa on ollut koko vastasyntyneen vauvan seulonnan käyttöönotto kystisen fibroosin vahvistamiseksi.

Siinä analysoidaan immunoreaktiivinen trypsiini vastasyntyneen kantapäästä otetusta kuivasta veripisarasta. CF:ssä tämä parametri on koholla veressä. Jos tulos on positiivinen, lapsi testataan edelleen geneettisesti CF-geenin mutaation vahvistamiseksi.

Toinen laboratoriotesti on niin sanottu pilokarpiini-iontoforeesi, jolla määritetään hien kloridipitoisuus. Normaali Cl-pitoisuus on enintään 40 mmol/l. Yli 60 mmol/l:n pitoisuus vahvistaa kloridikanavahäiriön.

Testiä pidetään vakuuttavana, jos vähintään kolme näytettä on positiivisia. Testi tehdään erikoistuneissa keskuksissa.

Hematologiset verikokeet ja hemokoagulaatiotekijäkokeet viittaavat verenvuotohäiriöön vaikeassa maksavauriossa.

Ulosteeseen erittyvän rasvanhukan analyysi osoittaa haimatoiminnan häiriöasteen.

Erityisesti keuhkojen toimintaa tutkitaan yksityiskohtaisesti. Tärkeitä tutkimuksia ovat rintakehän röntgenkuvaus, josta nähdään keuhkoparenkyymin muutokset.

Toinen keuhkojen toiminnallinen tutkimus on spirometria. Potilas hengittää ulos putkeen. Ilmavirtausmittausten perusteella lääkäri arvioi keuhkojen toimintakykyä ja siten keuhkokudoksen vaurioitumisen laajuutta.

Yskittyjen yskösten, nenänäytteiden tai nielurisojen mikrobiologisessa tutkimuksessa voidaan todeta taudinaiheuttajia, kuten Pseudomonas, S. Aureus, H. Influenzae tai Burkholderia cepacia, jotka ovat tyypillisiä CF-potilaiden hengityselimiin vaikuttavia bakteereja.

Näiden taudinaiheuttajien tutkiminen edellyttää pitkää viljelyä (bakteerien kasvattamista näytteestä) ja myös pitkää hoitoa.

Keuhkojen ja vatsan röntgenkuvauksen lisäksi käytetään myös maksan, sappirakon tai haiman ultraäänitutkimusta (USG) tai HRCT-kuvausta. HRCT:llä seurataan keuhkoputkien bronkiektasien ja keuhkoveritulpan laajuutta.

Jos suvussa on esiintynyt kystistä fibroosia, ennen suunniteltua raskautta voidaan järjestää perinnöllisyysneuvontaa. Nykyään on mahdollista tehdä myös prenataalidiagnostiikka eli lapsen geenitesti ennen syntymää.

CF:n ensimmäiset oireet ilmenevät useimmiten lapsuudessa.

Viime vuosikymmeninä kuitenkin 30 prosenttia CF-potilaista on diagnosoitu aikuisiässä.

Nämä ovat CF:n lievempiä muotoja, joissa oireet ovat peräisin vain yhdestä elinjärjestelmästä, esimerkiksi hedelmättömyydestä. Kun hedelmättömyyttä tutkitaan aikuisiässä, kystisen fibroosin geneettisen mutaation aiheuttama kloridikanavan toiminnan heikkeneminen voi olla todettu.

CF:n esiintyminen imeväisiässä ilmenee tyypillisistä oireista, kuten suolitukoksesta (mekonium ileus) vastasyntyneellä heti syntymän jälkeen. Toinen epäilyttävä oire vastasyntyneellä on vastasyntyneen pitkäkestoinen keltaisuus.

Esikouluikäisillä lapsilla on usein varhaisia nenän polyyppejä (nenän limakalvon kasvaimia) ja toistuvia sivuontelotulehduksia.

Vanhemmilla lapsilla esiintyy jo vakavampia oireita, kuten heikentynyt maksan toiminta, maksan jäykistyminen ja fibroosi, verisen liman yskiminen tai heikentynyt seksuaalinen kypsyminen (viivästynyt murrosikä).

Koko elämänsä ajan potilaat kärsivät toistuvista hengitysteiden, sekä ylähengitysteiden että keuhkojen tulehduksista.

Yskä on toinen CF:n oire. Se on tukehtumista, jossa yskitään märkivää limaa, joka sisältää CF:lle tyypillisiä bakteereja, nimittäin Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia ja Haemophilus influenzae.

Kun veren happipitoisuus on pitkään riittämätön, sormenpäissä olevat verisuonet alkavat avautua ja laajentua kompensoivasti. Tätä oiretta kutsutaan sormien kerrannaisiksi.

Ajan mittaan kaikki sairaiden elinten toiminnot heikkenevät, ja ilmenee toistuvia haimatulehduksia, diabetesta, sappirakon koliikkia ja sappikiviä, maksan toimintahäiriöitä, rasvaisia, kookkaita ulosteita, vitamiinipuutoksia ja aliravitsemusta.

Hedelmällisessä iässä olevat potilaat kärsivät hedelmättömyydestä, erityisesti miehet. Naiset voivat tulla raskaaksi, mutta raskaus on monimutkainen sekä äidille että sikiölle.

CF-potilaiden elossaoloaika on lisääntynyt merkittävästi nykyaikaisten hoitojen ansiosta. Aiemmin he elivät korkeintaan 10-15 vuotta. Nykyään potilaat elävät 45 vuotta tai enemmän.

Kuolinsyy on useimmiten hengitysvajaus, hengitystieinfektio, johon liittyy verenmyrkytys, tai verenvuoto ruokatorven suonikohjuista maksakirroosissa.