Fabryn tauti: mitkä ovat tämän harvinaisen geneettisen sairauden oireet?

Fabryn tauti kuuluu hyvin harvinaisten sairauksien ryhmään, ja sen esiintyvyys on alle 5 potilasta 10 000 asukasta kohti.

Näitä sairauksia kutsutaan "harvinaissairauksiksi".

Koska vain hyvin pieni osa väestöstä sairastaa niitä, lääkeyhtiöihin ei kohdistu paineita tukea näiden harvinaisten sairauksien lääkkeiden tutkimusta ja kehittämistä.

Tämä koskee myös Fabryn tautia, jonka syy tiedetään, mutta toistaiseksi on saatavilla vain oireenmukaista tai korvaavaa hoitoa.

Fabryn tauti liittyy X-kromosomiin. Naisilla on perimässään kaksi X-kromosomia, miehillä yksi X ja yksi Y.

Tässä synnynnäisessä sairaudessa on suuri monielinvaurio.

Ne johtuvat aineenvaihduntahäiriöstä glykosfingolipidien hajoamisessa, joita varastoituu lisääntyneinä määrinä solujen lysosomeihin (entsyymejä sisältäviin organelleihin) kaikkialla elimistössä.

Sydän- ja verenkiertoelimet ja munuaiset kärsivät eniten.

Glykosfingolipidit ovat yksinkertaisesti sanottuna lipidien yhdisteitä, joissa on hiilihydraattikomponentti. Ne ovat ceramidin johdannaisia.

Näillä kemiallisilla yhdisteillä on useita tärkeitä tehtäviä elimistössä. Yksi niistä on esimerkiksi rakenteellinen tehtävä solukalvoissa, jotka ovat vakaampia ja vahvempia glykosfingolipidien ansiosta.

Niitä esiintyy pääasiassa aivoissa aivosidien ja gangliosidien muodossa, mutta myös joissakin muissa elimissä, kuten maksassa, pernassa, munuaisissa, verisuonissa ja muissa.

Fabryn taudin esiintyvyys on noin 1 tapausta 40 000:sta. Tämä luku saattaa kuitenkin olla aliarvioitu. Kyseessä on harvinainen sairaus, eikä sen diagnosointi ole riittävää. Joskus se diagnosoidaan vasta potilaan kuoleman jälkeen.

Tauti vaikuttaa kaikkiin rotuihin ja etnisiin ryhmiin. Miehet sairastuvat siihen vakavammin kuin naiset. Miehet myös diagnosoidaan aikaisemmin, eivätkä miehet elä taudin kanssa yhtä pitkään kuin naiset.

Tauti kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1898. Kaksi saksalaista ihotautilääkäriä, William Anderson ja Johannes Fabry, havaitsivat toisistaan riippumatta potilaidensa ihomuutoksia. He nimesivät niitä angiokeratoomiksi. Siksi tautia kutsutaan vanhemmassa kirjallisuudessa myös Fabry-Andersenin taudiksi.

Myös muut merkittävät tiedemiehet ja lääkärit ovat tutkineet tautia. Esimerkiksi Brady selitti 1800-luvulla lisääntyneen glykosfingolipidikerrostuman syyn alfa-galaktosidaasientsyymin viasta. Kornreich kollegoineen purki tämän entsyymin geneettisen koodin, mikä mahdollisti sen valmistamisen laboratoriossa.

Sukupuolikromosomi X:ään liittyvä geneettinen sairaus tarkoittaa, että sukupuolikromosomi X:n pitkässä haarassa oleva geeni on mutatoitunut.

Tämä sukupuolikromosomi koodaa muun muassa proteiineja, jotka tuottavat lysosomaalista entsyymiä nimeltä alfa-galaktosidaasi.

Miehillä tauti on vakavampi, ja he sairastuvat yleensä täydelliseen muotoon. Tämä johtuu siitä, että heillä on vain yksi X-kromosomi, johon mutaatio on vaikuttanut. He periyttävät tämän mutatoituneen X-kromosomin seuraavalle sukupolvelle, kaikille tyttärilleen.

Terve Y-kromosomi periytyy pojalle. Pojat eivät koskaan peri tautia isältään.

Tyttäret sen sijaan perivät isänsä mutaation saaneen X-kromosomin ja äitinsä terveen X-kromosomin.

Nainen, jolla on kaksi X-kromosomia, voi myös olla kantaja, jos hänen jälkeläisensä perivät mutaation vaurioittaman X-kromosomin. Tilastollisesti puolet jälkeläisistä saa terveen geenin ja toinen puoli mutaatiogeenin. Todellisessa elämässä se riippuu sattumasta.

Tästä geenistä tunnetaan noin 200 mutaatiota, jotka johtavat Fabryn tautiin.

Kun alfa-galaktosidaasi on puutteellinen, glykosfingolipidia kertyy lysosomeihin (tästä nimi "lysosomaalinen sairaus"). Sen ylimäärä vahingoittaa elimistön elinten rakennetta ja toimintaa.

Lysosomien toimintahäiriöiden lisäksi myös hapetusstressi ja häiriöt solujen kalsium- ja kaliumkanavissa vaikuttavat vaurioihin, mikä aiheuttaa ravinteiden saannin ja tuoton välisen säätelyhäiriön.

Tämän seurauksena solun energia-aineenvaihdunta häiriintyy, mikä aiheuttaa sen kuoleman.

Verisuonten vaurioituminen aiheuttaa kudosten heikentyneen ravinteiden ja hapen saannin. Kudokset muuttuvat fibroottisiksi. Tämä tarkoittaa, että toimivista elimistä tulee arvottomia, kovettuneita, kuitumaisia massoja.

Fabryn taudin oireet riippuvat variantista ja entsyymin alfa-galaktosidaasin jäännöstoiminnasta. Kliininen kuva on siksi hyvin vaihteleva. Taudin kulku ei ole kaikilla potilailla samanlainen.

Joskus vain osa oireista voi esiintyä. Esimerkkejä ovat naiset, joilla tauti puhkeaa myöhemmin ja on lievempi muoto.

Fabryn tautia on useita eri muotoja.

Klassinen muoto, jonka kliininen kuva on täysin kehittynyt, koskee useimmiten miehiä. Epätyypilliset muunnokset ovat alatyyppejä, joissa tauti voi vaikuttaa pääasiassa vain yhteen elinjärjestelmään, esimerkiksi munuaisten alatyyppiin tai sydänmuunnokseen.

Fabryn taudin klassinen muoto

Tämä muoto kehittyy, kun entsyymin alfa-galaktosidaasin aktiivisuus on alle 1 % normaalista.

Neurologiset oireet

Ensimmäiset oireet ilmaantuvat jo lapsuudessa. Lapset kärsivät niin sanotusta akroparestesiasta. Tämä on epämiellyttävää pistelyä, kirvelyä ja kipua käsien ja jalkojen reunoilla, erityisesti sormissa.

Näiden outojen tuntemusten syynä on ohuiden ääreishermosäikeiden vaurioituminen. Potilaat voivat kokea niitä päivittäin ja koko päivän ajan. Ne pahenevat ympäristössä, jossa lämpötila on kohonnut, kuumeen aikana, liikunnan aikana tai stressaavissa tai emotionaalisesti vaativissa tilanteissa.

Verisuonten osallisuus lisää hyytymän muodostumisen riskiä, jonka seurauksena embolisaatio pääsee aivoihin. Potilas kärsii usein päänsärystä ja huimauksesta.

Myös äkillisen aivohalvauksen riski on suurentunut, kun hyytymä tukkii aivojen verisuonen. Tämä johtaa riittämättömään verenkiertoon eli iskemiaan. Tämä on yksi Fabryn taudin hengenvaarallisista riskeistä.

Munuaisvaurio

Yksi vakavimmista vaurioista on munuaisten toiminnan menetys eli nefropatia.

Jo 20-vuotiaana veressä ja virtsassa on havaittavissa laboratoriomerkkejä vaurioista. Ne alkavat mikroalbuminuriana eli pienimpien proteiinimolekyylien esiintymisenä virtsassa.

Sairauden edetessä munuaiset alkavat "dumpata" suurempia proteiinihiukkasia virtsaan ja kehittyy proteinuria. Normaalissa munuaisten toiminnassa proteiinia ei ole virtsassa, koska munuaiset säästävät sitä elimistön tarpeisiin.

Tämä häiriö pahenee iän myötä. Glykosfingolipidit kertyvät vähitellen kaikkialle munuaisiin, munuaissoluihin, munuaistiehyisiin, verisuoniin ja sileään lihakseen.

Nämä muutokset ovat valitettavasti peruuttamattomia. Syntyy segmentaalista glomeruloskleroosia eli tärkeimmän munuaisyksikön, glomeruluksen, asteittaista häviämistä ja fibroosia. Veressä kerääntyy typpipitoisia jätteitä, erityisesti ureaa.

Taudin loppuvaihe on munuaisten vajaatoiminta, jossa esiintyy myös munuaistubulusten skleroosia ja atrofiaa.

Tässä vaiheessa oleville potilaille on tehtävä hemodialyysi ja heitä on valmisteltava munuaisensiirtoa varten. Tämä tapahtuu 40-50 vuoden iässä.

Hengitysteiden vaurioituminen

Glykosfingolipidien kertyminen keuhkoihin ja keuhkoputkiin aiheuttaa obstruktiivisen sairauden. Se ilmenee hengenahdistuksena levossa ja aktiivisuuden aikana, hengityksen vinkumisena, kroonisena yskänä ja usein esiintyvänä keuhkoputkentulehduksena.

Sydän- ja verisuonitautien vajaatoiminta

Verisuonten ja sydämen vaurioituminen on yleisin kuolinsyy Fabryn tautia sairastavilla potilailla. Glykosfingolipidit kerrostuvat sydämen sisäkalvon (endoteelin) muodostaviin soluihin.

Nämä muutokset sydämessä heikentävät verenkiertoa itse sydänlihakseen. Potilaat kokevat rasituksessa kipua rintalastan takana (angina pectoris), hengästyvät ja ovat vaarassa saada iskeemisen sydänvaurion, josta seuraa sydäninfarkti ja kuolema.

Sydänlihaksen uudelleenmuodostuminen johtaa niin sanottuun hypertrofiseen kardiomyopatiaan, jossa erityisesti vasen kammio on paksuuntunut ja laajentunut. Tämä paksuuntunut lihas vaatii enemmän ravintoa ja on siksi alttiimpi iskemialle.

Lisäksi lihas fibrotisoituu, jolloin sydämen kyky pumpata tehokkaasti heikkenee.

Myös sydänläpät kärsivät, ja niiden vaurioituminen aiheuttaa mitraali- tai trikuspidaaliläpän regurgitaation tai prolapsin.

Rytmihäiriöt eli sydämen rytmihäiriöt ovat yleinen Fabryn taudin oire nuorilla ja aktiivisilla parikymppisillä ihmisillä. Ne aiheuttavat suuren riskin nuoren ihmisen selittämättömälle äkkikuolemalle.

Jopa viidennekselle näistä potilaista istutetaan elämänsä aikana sydämentahdistin.

Iho-oireet

Fabryn taudin silmiinpistävimmät oireet ovat lukuisat ihokasvaimet, joita kutsutaan angiokeratoomaiksi. Ne ovat syylämäisiä muodostumia.

Niitä esiintyy yleisimmin navan ja polvien välisellä alueella, reisissä, nivusissa ja pakaroissa. Joitakin niistä on myös suussa.

Angiektasiat ovat pieniä, purppuranpunaisia pisteitä, jotka ovat muodostuneet pienen verisuonen laajentuessa ihoon, jonka verisuonen seinämä on heikentynyt. Niiden määrä lisääntyy iän myötä.

Fabryn tautia sairastavilla potilailla on vaikeuksia hikoilla. Tätä oiretta kutsutaan hypohidroosiksi tai anhidroosiksi. Ihon hikirauhasten solut ja näiden rauhasten eritystä ohjaava autonominen hermosto ovat vaurioituneet.

Koska potilas ei pysty säätelemään ruumiinlämpöään, hän kärsii lämmön tai kylmän sietämättömyydestä.

Ruoansulatuskanavan oireet

Ruoansulatuskanavan häiriöt ilmenevät potilailla jo varhaisessa iässä. Ne johtuvat glykosfingolipidien lisääntyneestä kerrostumisesta suolen ja vatsan verisuonten autonomisissa ganglioissa.

Potilaat kärsivät usein ripulista ja vatsakivuista, joita esiintyy, kun suoliston toiminta on lisääntynyt, eli erityisesti aterioiden jälkeen. Muita oireita ovat turvotus, pahoinvointi ja oksentelu. Potilaat kärsivät tämän vuoksi ruokahaluttomuudesta ja laihtuvat merkittävästi.

Silmäoireet

Fabryn tauti vaikuttaa merkittävästi silmiin ja näkökykyyn. Tyypillistä on silmän sarveiskalvon vaurioituminen, jota kutsutaan nimellä cornea verticillata.

Sille on tyypillistä, että sarveiskalvolla on spiraalinmuotoisia muodostumia, jotka ovat näkyvissä, kun silmälääkäri tutkii niitä rakolampulla.

Lisäksi kaikilla potilailla esiintyy sarveiskalvon sameutta.

Silmän verisuonivauriot, erityisesti verkkokalvoa ruokkivien verisuonten vauriot, voivat aiheuttaa näöntarkkuuden heikkenemistä ja jopa sokeutta.

Fabryn kaihi on nimitys subkapsulaariselle kaihille. Linssi on tukkeutunut ylimääräisistä lipideistä peräisin olevista rakeista.

Kuulo-oireet

Korvissa ilman ympäröiviä ärsykkeitä kuuluvaa koputusta, vihellystä, hyräilyä, surinaa ja muita epämiellyttäviä ääniä kutsutaan tinnitukseksi. Se on ensimmäinen merkki kuulovauriosta.

Sisäkorvan ja sen verisuonten vaurioituminen etenee täydelliseen kuuroutumiseen. Sisäkorvassa sijaitsee kuuloelimen lisäksi myös tasapainoelin, joka ylläpitää kehon vakautta.

Kun se on vaurioitunut, potilaat kärsivät huimauksesta ja kävelyhäiriöistä. He eivät usein pysty säilyttämään tasapainoaan.

Muut oireet

Glykosfingolipidien kertyminen imusuonten ja imusolmukkeiden seinämiin aiheuttaa imunesteen poistumisen heikkenemistä. Tämän seurauksena esiintyy turvotusta erityisesti alaraajoissa. Turvotusta voi esiintyä myös muualla kehossa, yleensä epäsymmetrisesti.

Priapismi on termi kivuliaalle erektiolle, joka esiintyy ilman seksuaalista kiihottumista tai kestää yli 4 tuntia seksin jälkeen.

Merkittävä oire, joka heikentää lähes kaikkien potilaiden elämänlaatua, on heikentynyt psyykkinen hyvinvointi, masennus, ahdistuneisuushäiriöt ja jopa itsemurha-alttius.

Jos potilailla on ainakin jonkin verran α-galaktosidaasientsyymiaktiivisuutta, heidän tautinsa kliininen kuva ei välttämättä ole täysin kehittynyt. Tällaisia muotoja kutsutaan epätyypillisiksi.

Tauti vaikuttaa pääasiassa yhteen elimeen, esim. sydämeen, munuaisiin, silmiin jne. Ensimmäiset oireet ilmenevät myöhemmin kuin klassisessa muodossa, yleensä 40 ikävuoden jälkeen.

Fabryn tauti diagnosoidaan usein sen myöhemmissä vaiheissa, kun tärkeimmät elinjärjestelmät, sydän ja aivot, ovat jo peruuttamattomasti vaurioituneet.

Näin harvinaisen diagnoosin tekeminen on haastavaa, mutta se on pidettävä mielessä diagnoosin aikana.

Perusteellinen lääkärintarkastus ja potilaskertomus, jossa keskitytään perhehistoriaan, ovat avainasemassa. Varovaisuussormi kohoaa, jos potilas kertoo nuorempien perheenjäsenten selittämättömistä kuolemantapauksista, jotka johtuvat iskeemisistä tapahtumista, sydänkohtauksista, munuais- tai hengitysvaikeuksista jne.

Tutkimuksessa olisi keskityttävä näihin merkkeihin ja oireisiin:

• Angiokeratoomat iholla
• Angiektasia
• kuivat kädet, lämpöintoleranssi
• näön hämärtyminen, sumuinen näkö, korkeat dioptriat.
• sydämen rytmihäiriöt
• sydämen suurentuminen EKHO-tutkimuksessa
• supistumattomat tai erodoituneet läpät
• veren kohonnut kreatiniiniarvo ylittää normaalin tason
• kohonnut kokonaisproteiinipitoisuus, natriumpitoisuus, glykosfingolipidien esiintyminen 24 tunnin virtsanäytteessä.
• aivojen magneettikuvaus
• aivoverisuonten varjoainekuvaus
• keuhkojen ja yskösten tutkiminen (yskitty yskös).
• gastrofibroskopia
• ENT-tutkimus ja audiometria
• verenkuva ja veren biokemia
• virtsan laskeuman tutkiminen
• psykologinen tai psykiatrinen neuvonta

elinbiopsiat

Tässä yhteydessä otetaan kudosnäyte, joka tutkitaan mikroskoopilla eli histologinen tutkimus.

Fabryn taudissa näytteitä otetaan pääasiassa ihosta, munuaisista, vatsasta, sydämestä tai keuhkoista.

Soluihin kertyneiden glykosfingolipidien kertymien määrä määritetään.

Entsyymiaktiivisuuden tutkiminen

Fabryn taudissa inaktiivisen alfa-galaktosidaasi A -entsyymin aktiivisuus tutkitaan.

Se havaitaan plasmasta ja verisoluista.

Nykyaikaisin entsyymitesti on fluorimetrinen menetelmä.

Genetiikka

Geneettisillä testeillä pyritään havaitsemaan mutaatiot Xq 22 -geenissä.

On tärkeää, että kun henkilöllä on ensimmäinen diagnoosi, geenitesti tehdään myös muille perheenjäsenille. Tämä nopeuttaa diagnoosia ja hoitoa huomattavasti.

Geneettistä mutaatiota on mahdollista etsiä myös ennen jälkeläisen syntymää. Tätä kutsutaan prenataalidiagnostiikaksi.

DNA testataan suonikalvoista. Nämä ovat istukan osia, jotka kelluvat vapaasti lapsivedessä ja sisältävät vauvan geneettistä tietoa. Lapsivesipunktio eli lapsiveden otto tehdään 14 raskausviikolla, ja se tehdään vain pojille.

Fabryn taudin klassinen tyyppi alkaa ilmetä pojilla melko varhain lapsuudessa. Ensimmäiset vaikeudet ilmenevät keskimäärin 3-10-vuotiaana.

Heillä alkaa yleensä käsien ja jalkojen akroparestesia. Heille kehittyy myös vähentynyttä hikoilua, lämpöintoleranssia, usein esiintyvää ja kovaa kuumetta, ihokasvaimia ja näköhäiriöitä.

Munuaisvaurio on yleensä vakava. Munuaisvaurio alkaa jo 20-30 vuoden iässä.

Noin 40 vuoden iässä potilaille kehittyy sydänongelmia ja neurologisia ongelmia.

Tässä iässä potilaat ovat jo hemodialyysissä munuaisten vajaatoiminnan vuoksi.

Yleisin kuolinsyy on sydäninfarkti, jota seuraavat sydämen vajaatoiminta ja äkillinen iskeeminen aivohalvaus.

Oireenmukaisen hoidon ja nykyaikaisten diagnostisten menetelmien tai geneettisten analyysien ansiosta potilaat elävät nykyään vanhemmiksi.

Miesten keskimääräinen elossaoloaika on 50-60 vuotta, ja sairastuneet naiset elävät 60-70-vuotiaiksi lievemmän invaliditeetin vuoksi.